Monografía de Prilosec OTC

Introducción

Aquí encontrará todos los detalles que necesita para comprender mejor Prilosec OTC antes de recomendarlo a sus pacientes.

Prilosec OTC (omeprazol de 20 mg como omeprazol magnésico de 20.6 mg) ha sido aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos como un medicamento de venta sin receta para el tratamiento de la acidez estomacal frecuente. La acidez estomacal frecuente es aquella que ocurre dos o más días por semana. Con Prilosec OTC, los profesionales médicos pueden recomendarles una opción de tratamiento de venta sin receta a los pacientes adultos que presentan síntomas de acidez estomacal frecuente.

Anteriormente, los antiácidos y los antagonistas de los receptores H2 eran algunas de las opciones de autocontrol de la acidez con las que contaban los consumidores. Ahora, los consumidores tienen acceso a los inhibidores de la bomba de protones, entre ellos POTC, un tratamiento de larga duración para controlar los síntomas de la acidez estomacal frecuente: una dosis por día actúa durante un plazo de hasta 24 horas como parte de un tratamiento de 14 días. En esta sección se brinda información general sobre las personas que padecen de acidez estomacal frecuente y sus tratamientos habituales.

Caracterización de la acidez estomacal frecuente

La acidez estomacal es una molestia que comienza en el medio del pecho y asciende a la garganta y el cuello, acompañada de una sensación de ardor o dolor debajo del esternón. Una encuesta realizada en 2003 demostró que, en los Estados Unidos, alrededor del 65 % del total de la población adulta padece de acidez estomacal, y que 15 millones de adultos la padecen diariamente.^1a

El número de mujeres que aseguran padecer de acidez estomacal frecuente (59 %) es ligeramente superior al número de hombres.^1a,2 La edad media de los consumidores con acidez estomacal frecuente es de 45 a 50 años,^1a y la acidez estomacal tiene una leve tendencia a incrementarse con la edad.² La ubicación geográfica, el estado civil, las características familiares (hijos), el nivel de educación alcanzado, el tipo y rango de trabajo y el estatus socioeconómico son factores que influyen en la tendencia a padecer de acidez estomacal.³

En la figura 1 se muestra la frecuencia de todos los episodios de acidez estomacal de una encuesta realizada en 2003 en una población adulta representativa con acidez estomacal.^1a

Figura 1. Frecuencia de la acidez estomacal en la población de estadounidenses con acidez estomacal^1a

Los consumidores con acidez estomacal frecuente reportaron haber tenido síntomas de acidez estomacal durante un período prolongado. La mayoría de los consumidores con acidez estomacal frecuente han conversado acerca de sus síntomas con sus profesionales médicos. La mayoría de los consumidores con acidez estomacal frecuente (62 %) les han informado sus síntomas a sus médicos de cabecera; el 16 % y el 2 %, respectivamente, ha consultado a gastroenterólogos o cardiólogos; y el 30 % ha consultado a farmacéuticos.^1a

Medicamentos para la acidez estomacal de venta sin receta

La mayoría de los consumidores con acidez estomacal frecuente se autodiagnostica y se automedica con medicamentos de venta sin receta disponibles. En una encuesta realizada en 2001, alrededor del 80 % de las personas con acidez estomacal frecuente encuestadas dijeron tomar medicamentos de venta sin receta para la acidez estomacal.^1a

En este estudio, más del 70 % de las personas que padecían de acidez estomacal frecuente consideraron que sus síntomas eran de moderados a intensos, y la mayoría de las personas con acidez estomacal frecuente dijeron automedicarse ante la primera aparición de los síntomas para evitar que empeoraran o para aliviarlos. En general, los consumidores con acidez estomacal frecuente dijeron tratar su acidez con antiácidos, solos o combinados con antagonistas de los receptores H2 de venta sin receta, o con inhibidores de la bomba de protones de venta con receta.^1a

Descripción

Prilosec OTC se vende en cajas de 14, 28 y 42 comprimidos. Las tres presentaciones contienen uno, dos y tres tratamientos de 14 días, respectivamente. Prilosec OTC es un comprimido de color rosado (salmón) que consiste en gránulos con recubrimiento entérico formulados con 20.6 mg de omeprazol magnésico, equivalente a 20 mg de omeprazol. El ingrediente activo es el sulfato magnésico de omeprazol, que permite la formación de comprimidos. También existen comprimidos de Prilosec OTC con sabor a frutos del bosque que brindan un toque de sabor mientras se ingiere el comprimido. Estos comprimidos no se deben masticar ni chupar. Se trata de un comprimido de color morado disponible en cajas de 14 y 42 comprimidos. Actualmente, la formulación de estos comprimidos se comercializa como un producto de venta sin receta en Suecia y como un producto de venta con receta en más de 30 países.^1a

Composición

Ingrediente activo

El ingrediente activo de los comprimidos Prilosec OTC de liberación retardada es el omeprazol magnésico; su nombre químico es di-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol magnésico. El omeprazol magnésico tiene un peso molecular de 713.1. Su fórmula estructural se muestra en la figura 2.⁴

El omeprazol magnésico es una sustancia cristalina libremente soluble en metanol y ligeramente soluble en agua. El omeprazol magnésico se disocia rápidamente en el agua para dar lugar al omeprazol y el magnesio.⁴

Figura 2. Estructura química del omeprazol magnésico

Ingredientes inactivos

Ingredientes inactivos de Prilosec OTC: Monostearato de glicerilo, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, óxido férrico, estearato de magnesio, copolímero de ácido metacrílico, celulosa microcristalina, parafina, polietilenglicol 6000, polisorbato 80, polivinilpirrolidona, estearil fumarato de sodio, almidón, sacarosa, talco, dióxido de titanio, citrato de trietilo5

Ingredientes inactivos de Prilosec OTC sabor a frutos del bosque: Laca de aluminio azul FD&C n.° 2, laca de aluminio roja FD&C n.° 40, saborizante, monostearato de glicerilo, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, estearato de magnesio, copolímero de ácido metacrílico, mica, celulosa microcristalina, polietilenglicol 6000, polisorbato 80, polivinilpirrolidona, sacarina sódica, estearil fumarato de sodio, almidón, sacarosa, talco, dióxido de titanio, citrato de trietilo

Farmacología clínica

Mecanismo de acción

El omeprazol pertenece a la categoría de los benzimidazoles sustituidos.⁶ El omeprazol se enlaza de forma irreversible con la bomba de protones (sistema enzimático ATPasa H+/K+) en la superficie secretora de las células parietales gástricas.6-8 El enlace inhibe o suprime la capacidad de las células parietales de secretar ácido gástrico (figura 3).

Figura 3. Mecanismo de acción del omeprazol⁴

Farmacología clínica

Inhibición de la secreción de ácido gástrico

El reflujo del ácido gástrico al esófago es la principal causa de los síntomas de acidez estomacal. El omeprazol inhibe la secreción basal y estimulada de ácido por parte de las células parietales, independientemente del estímulo. En un plazo de 24 horas, la secreción de ácido por parte de las células parietales gástricas se encuentra a alrededor del 50 % de su máxima capacidad secretora con una sola dosis. Cuando se interrumpe el tratamiento con omeprazol, la capacidad de secretar ácido gástrico regresa gradualmente a su nivel habitual al cabo de algunos días a medida que se generan más bombas de protones.⁴

Los datos farmacodinámicos disponibles demuestran que 20 mg de omeprazol inhiben de forma pronunciada y regular la secreción de ácido gástrico durante 24 horas.⁴ La magnitud y la regularidad de este efecto demostró ser considerablemente superior con dosis diarias de 20 mg de omeprazol que con aquellas de 10 mg. En la figura 4 se ilustran los efectos antisecretores más eficaces y regulares del omeprazol administrado en dosis de 20 mg o más.⁹ También se muestra que una dosis diaria de 20 mg de omeprazol produce una inhibición mucho más eficaz y regular que las dosis inferiores, pero que no bloquea completamente la secreción de ácido gástrico durante el intervalo de administración de 24 horas.

Figura 4. Efectos inhibidores de una semana de tratamiento con dosis diarias de omeprazol en la secreción de ácido intragástrico en períodos de 24 horas⁹

Farmacocinética

Biodisponibilidad

En un estudio con 29 sujetos estadounidenses saludables se demostró que la biodisponibilidad de los comprimidos de Prilosec OTC es similar a aquella de las cápsulas de Prilosec® (omeprazol) de 20 mg de venta con receta disponibles en el mercado (consulte la figura 5).⁴ Los sujetos fueron tratados con una única dosis matutina del producto en ayunas. El estudio fue aleatorizado, cruzado y sin enmascaramiento con un período de reposo de cinco días entre los tratamientos. La formulación de los comprimidos se comercializa en Suecia como un producto de venta sin receta y en más de 30 países como un producto de venta con receta.^1a

Figura 5. Concentración plasmática media del omeprazol en el tiempo: sujetos con datos farmacocinéticos evaluables (n = 29)⁴

Absorción, distribución y metabolismo

Debido a que los gránulos que contienen omeprazol magnésico en los comprimidos de Prilosec OTC cuentan con un recubrimiento entérico, los comprimidos no deben partirse, ya que esto dañaría el recubrimiento. Debido al recubrimiento gástrico, la absorción comienza una vez que los gránulos ingresan al duodeno. Esto es importante ya que una exposición al entorno ácido del estómago antes de ingresar a la circulación sistémica degradaría la molécula de omeprazol, lo cual podría reducir su eficacia final. Una vez que el omeprazol magnésico se disuelve en este entorno casi neutro del duodeno, el ion de omeprazol se vuelve neutro. La misma forma de omeprazol se absorbe independientemente de si se administra como omeprazol, es decir, en su forma libre, o como omeprazol magnésico, es decir, en forma de sal.¹⁰ La absorción es rápida, y la máxima concentración plasmática (Cmáx) del omeprazol se produce de 0.5 a 3.5 horas después de la administración oral.⁴ En los sujetos adultos saludables, la vida media plasmática (t1/2) es de 0.5 a 1.0 hora, y la depuración total es de 500 a 600 ml/min. La duración de la acción del omeprazol es de más de 24 horas después de una sola dosis, dado que las células parietales se regeneran en alrededor de tres a cinco días. La unión a las proteínas es aproximadamente 95 %. La inhibición de la secreción del ácido está relacionada con el área bajo la curva de concentración plasmática/tiempo, pero no con la concentración plasmática propiamente dicha en ningún momento dado.

El omeprazol es metabolizado completamente en el hígado por las isoenzimas del citocromo P450. Se forman al menos seis metabolitos con poca o nula actividad antisecretora. Los metabolitos del omeprazol se excretan principalmente en orina y en segundo lugar a través de las heces.⁴

Estudios de eficacia clínica

Dos estudios clínicos bien controlados en los que participaron 3,120 pacientes respaldan el uso de un tratamiento de 14 días consecutivos de omeprazol magnésico para tratar la acidez estomacal frecuente. Ambos estudios fueron multicéntricos, doble ciego, aleatorizados, paralelos y controlados con placebo. En cada estudio se evaluó la administración de dosis de 10 mg y 20 mg de omeprazol magnésico durante 14 días consecutivos en sujetos que padecían de acidez estomacal dos o más días por semana.^1a

Los estudios contaron con una fase de una semana de utilización del placebo a fin de determinar la frecuencia de la acidez estomacal. Se asignó aleatoriamente a los sujetos que reunían los requisitos de participación a una fase de tratamiento doble ciego de dos semanas para recibir una única dosis de omeprazol magnésico de 10 mg, omeprazol magnésico de 20 mg o placebo por día. Los sujetos tomaron la dosis diaria del medicamento del estudio cada mañana antes del desayuno.^1a

El principal criterio de valoración de la eficacia del medicamento era “cero acidez estomacal durante las 24 horas anteriores” (es decir, ausencia total de síntomas de acidez estomacal durante un día entero). Se evaluó la eficacia después de la primera dosis del medicamento, en la última dosis y durante 14 días de administración de la dosis durante la fase doble ciego.^1a

También se estudió una serie de criterios de valoración de eficacia secundarios después de la primera dosis del medicamento y las dosis posteriores. Estos incluyeron “prevención completa de la acidez estomacal nocturna” y “aparición de no más de una acidez estomacal leve”.^1b

Resultados para los principales criterios de valoración de la eficacia del medicamento (ausencia de acidez estomacal durante 24 horas)

En ambos estudios se demostró que el tratamiento con omeprazol magnésico de 20 mg tuvo un efecto significativo durante el primer día. Como se muestra en la figura 6, casi el 50 % de los sujetos de los grupos de tratamiento con omeprazol magnésico de 20 mg no padecieron ningún síntoma de acidez estomacal durante todo el día posterior a la primera administración, en comparación con aproximadamente el 32 % de los sujetos del grupo en que se administraba el placebo (figura 6).^1a

Figura 6. Porcentaje de sujetos sin acidez estomacal durante 24 horas: Día 11

El día 14, el porcentaje de los sujetos que dijeron experimentar un alivio completo de la acidez estomacal fue superior al 70 % (figura 7).^1a

Figura 7. Porcentaje de sujetos sin acidez estomacal durante 24 horas: Tratamiento de 14 días^1a

Resultados secundarios del criterio de valoración de eficacia (ausencia de acidez estomacal nocturna y no más que acidez estomacal leve)

En general, los resultados relacionados con estos criterios de valoración corroboraron los hallazgos de los criterios de valoración principales.^1a

Cuando los sujetos que solo experimentaron una acidez estomacal leve fueron añadidos al criterio de valoración de la eficacia, más del 80 % de los que recibieron omeprazol magnésico informaron un beneficio terapéutico significativo el día 1 (Figura 8).^1a

Figura 8. Porcentaje de sujetos con no más que acidez estomacal leve: Día 1^1a

Comprensión de la información y cumplimiento de las instrucciones de la etiqueta del medicamento de venta sin receta

El comportamiento de los consumidores así como su comprensión del uso correcto de Prilosec OTC fueron evaluados mediante una serie de estudios de comprensión de la etiqueta y un ensayo de uso real. Mediante este programa de estudios se determinó el cumplimiento de las instrucciones de la etiqueta y la utilización no supervisada del producto. Más específicamente, el programa se desarrolló a fin de determinar si los consumidores comprendían: 1) la población para cual Prilosec OTC era más apto (autoselección basada en la frecuencia de la acidez estomacal frecuente y la comprensión de la información de la etiqueta acerca de las advertencias de uso); 2) cuándo y cómo tomar Prilosec OTC (un comprimido por día, 14 días consecutivos); y 3) cuándo contactar a un profesional médico (en respuesta a determinadas advertencias o ante la reaparición de la acidez estomacal frecuente). Mediante el estudio de uso real se determinó el cumplimiento de las instrucciones de la etiqueta en condiciones reales de uso.^1a

• Para cada uno de los criterios de autoselección, más del 90 % de la población realizó una selección adecuada. ^1a • Los pacientes que eligieron utilizar el producto cumplieron en gran medida con las instrucciones de dosificación de la etiqueta, y más del 91 % de los sujetos utilizaron el producto según lo indicado en la etiqueta tomando no más de un comprimido por dosis y no más de un comprimido por día. ^1a • En una entrevista de seguimiento realizada tres meses más tarde, los consumidores que volvieron a padecer los síntomas de acidez estomacal continuaron mostrando un comportamiento coherente con las indicaciones de uso de la etiqueta.

Los resultados de estos estudios respaldan firmemente el uso correcto de Prilosec OTC por parte del consumidor que padece de acidez estomacal frecuente y respaldan la capacidad del consumidor de utilizar correctamente el producto según las instrucciones propuestas para la etiqueta del medicamento de venta sin receta (Figura 9).^1a

Figura 9. Cumplimiento de la administración de dosis^1a

Indicación y uso

Los comprimidos de Prilosec OTC de 20 mg están indicados para el tratamiento de la acidez estomacal frecuente, es decir, aquella que ocurre dos o más días por semana. En la etiqueta de Prilosec OTC se brindan las siguientes instrucciones para el correcto uso del producto por parte de los consumidores con acidez estomacal frecuente5:

1. Una pastilla diaria trata la acidez estomacal frecuente durante 24 horas como parte de un tratamiento de 14 días.
2. Las dosis diarias minimizan los inconvenientes y favorecen el cumplimiento del tratamiento.
3. Utilice un tratamiento de administración de 14 días para tratar la acidez estomacal frecuente.
4. En las instrucciones de la etiqueta se recomienda que los consumidores consulten a un médico.
5. Se recomienda a los consumidores que no realicen más de un tratamiento de 14 días cada cuatro meses, salvo bajo indicación médica.

Seguridad

Contraindicaciones

Prilosec OTC está contraindicado para las personas con hipersensibilidad al omeprazol. Se recomienda en la etiqueta que los consumidores que tienen ciertas afecciones y/o síntomas no utilicen el producto o consulten a un médico.⁵

Interacciones farmacológicas

Se han estudiado sistemáticamente las posibles interacciones farmacológicas del omeprazol (metabolizado principalmente por el citocromo hepático P450, isoenzima CYP2C19), especialmente en relación con la warfarina, el diazepam, la digoxina y el clopidogrel.⁴

Aviso de salud pública de la FDA [ENLACE A 5.1]

Descubra por qué se no recomienda tomar Prilosec OTC (omeprazol) en combinación con Plavix® (clopidogrel) según los datos disponibles.

Aunque las interacciones clínicamente relevantes entre la warfarina o la digoxina y el omeprazol son improbables, estos medicamentos han sido incluidos en la etiqueta de Prilosec OTC a modo de precaución debido a que la ventana terapéutica de dichos fármacos es más reducida.⁴

Además, la FDA exige que se advierta en la información de la etiqueta que los pacientes no utilicen POTC si están tomando:

cilostizol, medicamentos antifúngicos o antilevaduras de venta con receta, diazepam, digoxina, tacrolimús, micofenolato mofetilo, antirretrovirales de venta con receta y metotrexato.

Warfarina

Se han recibido informes de farmacovigilancia de alteraciones en los niveles de la protrombina en pacientes con tratamientos concomitantes de warfarina y omeprazol. Los aumentos de la razón internacional normalizada y el tiempo de protrombina podrían producir un sangrado anormal y ser potencialmente mortales. Es posible que sea necesario monitorizar a los pacientes tratados de forma concomitante con inhibidores de la bomba de protones y warfarina para detectar cualquier aumento de la razón internacional normalizada y el tiempo de protrombina.

Diazepam

También se ha incluido en la sección de Advertencias la coadministración con diazepam dado que el omeprazol reduce considerablemente la depuración del diazepam, aunque la ventana terapéutica relativamente amplia del diazepam hace que sea improbable que este efecto del omeprazol tenga relevancia clínica.⁴

Agentes antirretrovirales

Se ha reportado que la administración concomitante del omeprazol influye en los niveles plasmáticos de los agentes antirretrovirales, por lo cual se recomienda que se lleve a cabo la monitorización clínica necesaria.

Metotrexato

Los hallazgos parecen indicar que la interacción farmacológica entre el omeprazol y el metotrexato podría estar relacionada con una menor excreción del metotrexato, lo cual produciría una toxicidad por metotrexato. Esta información se incluye en las etiquetas aprobadas de los productos de metotrexato de venta con receta y en las etiquetas de todos los inhibidores de la bomba de protones de venta con receta.

Tacrolimús

La administración concomitante del omeprazol y el tacrolimús podría aumentar los niveles séricos del tacrolimús.

Fármacos con absorción pH dependiente

Al igual que ocurre con otros inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de los receptores H2, el omeprazol eleva el pH intragástrico (reduce la acidez), lo cual puede influir en la absorción de los fármacos cuya absorción es pH dependiente, tales como el ketoconazol, el itraconazol y el micofenolato mofetilo. En un estudio se demostró que la absorción del ketoconazol se veía considerablemente reducida tras la administración del omeprazol. De manera similar, en otro estudio se demostró que la absorción del itraconazol se reducía si se lo administraba tras un tratamiento de dos semanas con omeprazol.⁴

La coadministración del micofenolato mofetilo con un inhibidor de la bomba de protones resulta en una reducción de la exposición sistémica del micofenolato mofetilo según estudios citados en publicaciones.¹¹ Este efecto posiblemente se deba a la supresión del ácido gástrico por parte del inhibidor de la bomba de protones, lo cual podría generar una disolución incompleta del micofenolato mofetilo y en consecuencia una absorción insuficiente. Esta información se incluye actualmente en las etiquetas de los productos de micofenolato mofetilo de venta con receta.

Por lo tanto, en la etiqueta de Prilosec OTC se mencionan las posibles interacciones farmacológicas con estos fármacos en la sección de Advertencias de la caja con información farmacológica.⁵

Poblaciones especiales

Uso en mujeres embarazadas o en período de lactancia: en la etiqueta de Prilosec OTC se les indica a las mujeres embarazadas o en período de lactancia que consulten a un médico antes de utilizar el producto.⁵

Administración en niños: Prilosec OTC está indicado para el tratamiento de la acidez estomacal frecuente en personas mayores de 18 años. Se recomienda en la etiqueta consultar a un médico antes de administrar a niños menores de 18 años que padecen de acidez estomacal frecuente.⁵

Reacciones adversas

Los médicos han recetado omeprazol a millones de pacientes para tratar con seguridad las afecciones relacionadas con la acidez.⁷

La seguridad del omeprazol se confirmó en 15 nuevos ensayos clínicos de OTC con omeprazol magnesio (n > 18,000). Los efectos adversos más frecuentes fueron el dolor de cabeza y la diarrea, que coinciden con los de los ensayos clínicos y la vigilancia posterior a la comercialización de Prilosec con receta. Prilosec OTC tuvo un perfil de tolerabilidad similar al del placebo.^1a

Disponibilidad y almacenamiento

Los comprimidos de Prilosec OTC en dosis de 20 mg se venden en blísteres. Prilosec OTC se vende sin receta en tres presentaciones 5:

• Paquete de 14 comprimidos (un tratamiento de 14 días) • Paquete de 28 comprimidos (dos tratamientos de 14 días) • Paquete de 42 comprimidos (tres tratamientos de 14 días)

Los comprimidos de Prilosec OTC Wildberry con sabor a frutos del bosque en dosis de 20 mg se venden en blísteres. Prilosec OTC Wildberry se vende sin receta en dos presentaciones5:

• Paquete de 14 comprimidos (un tratamiento de 14 días) • Paquete de 42 comprimidos (tres tratamientos de 14 días)

Condiciones de almacenamiento

• Almacenar a una temperatura de 20 °C a 25 °C (de 68 °F a 77 °F). 5 • Proteger de la humedad. 5

Referencias

1a Datos en archivo. Procter & Gamble.
1b Comparación de Prilosec OTC™ (omeprazol magnésico de 20.6 mg) con un placebo durante 14 días para el tratamiento de la acidez estomacal frecuente. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2005;30:105-112.
2 Oliveria S. A., Christos P. J., Talley N. J. et al. Factores de riesgo de la acidez estomacal, información y estrategias de prevención: Encuesta poblacional de personas con acidez estomacal. Arch Intern Med. 1999;159:1592-1598.
3 Perfil de consumidores. Cuando el sur se alce de nuevo, probablemente solo sea gas: un vistazo ligero de los estómagos pesados. Progressive Grocer 1995;98-99.
4 Datos en archivo. AstraZeneca LP.
5 Prilosec OTC [etiqueta del paquete]. Cincinnati, Ohio: Procter & Gamble; 2015.
6 Massoomi F., Savage J., Destache C. J. Omeprazol: Informe integral. Pharmacotherapy 1993;13:46-59.
7 Prilosec [prospecto]. Wilmington, Del: AstraZeneca LP; 2015.
8 Lindberg P., Brändström A., Wallmark B. et al. Omeprazol: El primer inhibidor de la bomba de protones. Med Res Rev. 1990;10:1-54.
9 Lind T., Cederberg C., Axelson M. et al. El efecto inhibidor de la acidez a largo plazo de diferentes dosis diarias de omeprazol 24 horas después de su administración. Scand J Gastroenterol. 1986;21(supl. 118):137-138.
10 Losec [prospecto]. Auckland, New Zealand: AstraZeneca Limited; 2015.
11El papel de los inhibidores de la bomba de protones en la exposición temprana al ácido micofenólico en los trasplantes de riñón: pruebas del estudio CLEAR. Kiberd B. A., Wrobel M., Danavino R. et al. Ther Drug Monit. Feb. de 2011; 33(1):120-3; Los inhibidores de la bomba de protones reducen la exposición al ácido micofenólico en los receptores de trasplantes cardíacos: estudio prospectivo de casos y controles. Kofler S, Shvets N, Bigdeli AK, et al. Amer J. Transplant. Jul. de 2009; 9(7):1650-6. Publicación electrónica: 10 de junio de 2009.